公元前130年，汉武帝即位后，信奉黄老思想的窦太后的外孙女阿娇被立为皇后，是为陈皇后。她擅宠骄贵，武帝迫于窦太后的压力也无可奈何。窦太后死后，武帝宠幸出身低微的卫子夫。愤怒的陈皇后便以巫蛊祭祝诅，以图暗害卫子夫。
    元光五年，此事被武帝得知，为清除窦太后在宫中的势力，武帝借题发挥，令侍御史张汤调查。张汤受命后，深竟党与，大兴巫蛊之狱，除陈皇后被判处大逆无道之罪外，因诛连而被杀者多达三百余人。
    此次的巫蛊之乱最终以陈皇后被废而终。    

    汉武帝晚年十分奢侈，常常大兴土木，以致国库空虚。汉武帝还喜欢任用酷吏，加重刑罚，从来也不把杀人当作一回事。而太子刘据则经常劝他与民休息，尽量减轻老百姓的负担，实行宽厚仁慈的政策。于是，汉武帝逐渐对刘据产生了不满和怨恨。
    再加上当时外戚家族卫氏于朝廷当中的权势日盛。受皇帝猜忌。

    巫蛊之乱以后汉武帝失去爱子，看到数位臣子和数万民众因巫蛊之祸而亡的惨状后汉武帝彻底清醒过来，他开始彻底反思自己一生做过的事情，痛定思痛以后亲自撰写了罪己诏，向全国民众阐述自己的罪过。

    征和二年，汉武帝住在建章宫，看到一个男子带剑进入中龙华门，怀疑是不寻常的人，便命人捕捉。该男子弃剑逃跑，侍卫们追赶，未能擒获。汉武帝大怒，将掌管宫门出入的门候处死。
    有一天中午，他正躺在床上睡觉，忽然梦见几千个手持棍棒的木头人朝他打来，把他给吓醒了。他以为有人在诅咒他，立即派江充去追查。 
    冬十一月，汉武帝征调三辅地区的骑兵对上林苑进行大搜查，并下令关闭长安城门进行搜索，十一天后解除戒严。巫蛊事件开始出现。
    

    武帝晚年多病，此事过后更加疑神疑鬼，他甚至梦见数千木偶人持杖要打他，便认定自己的病是由于有人从事巫蛊、祝诅所造成的。
    因此，武帝便将与此案有牵连的后宫及大臣全部处死，并下令以善迎人意的江充为使者进一步深察，巫蛊之祸的范围开始扩大。江充大肆株连搜捕，坐而死者前后数万人，他还诬陷与自己有隙的太子刘据也行巫蛊祝诅之事。太子刘据无法辩解，被迫矫诏发兵捕杀江充，并攻入丞相府。
    征和二年（公元前91年）七月壬午，太子派人假冒使者收捕江充等人，把江充杀了。苏文逃到汉武帝处，向汉武帝控诉太子，汉武帝开始并不相信此说，派使者召太子，但使者不敢到太子那里，回报武帝说“太子反已成，欲斩臣，臣逃归。”
    汉武帝大怒，下令丞相刘屈氂率兵平乱。太子带人离去，将长安四市的市民约数万人强行武装起来，到长乐宫西门外，正遇到丞相刘屈髦率领的军队，与丞相军激战五日，死者数万人。长安城有流言说太子谋反，所以人们不敢依附皇太子，而丞相一边的兵力却不断加强，最终，太子势孤力弱而兵败，唯有逃离长安。
    刘据败逃后自杀。太子死后不久，丞相刘屈氂亦被奏称有 巫蛊祝诅行为，追查之下发现其与武帝妃李夫人之弟李广利密谋立李夫人之子为太子一事。武帝盛怒之下，诛杀了刘屈氂全家，并收捕李广利妻子。此时，李广利正统兵攻打匈奴，得到这一消息后便投降了匈奴，其所率七万大军全军覆没。
    武帝一生征战，多次大胜匈奴，最后却由于非军事原因而遭此惨败，加之太子之死，使晚年的武帝逐渐冷静下来，发现巫蛊之祸 中许多案件并无实证，多系江充等人屈打成招而制造的冤案，便下令诛灭了江充全家。